全球ADC药物进入黄金发展期：扎堆研发背后如何打通技术壁垒？

现在很多药企都在研发ADC药物，不能太盲目ADC的药物研发已经发展到第三代，也有双靶向ADC它们在疗效和安全性上确实有一些差异

ADC无疑成为最近几年来肿瘤学领域的研究热点之一一方面，在2022年美国临床肿瘤学会年会上，荣昌生物，阿斯利康等中外药企相继展示了ADC药物的研究成果，另一方面，默沙东近期也宣布有意收购ADC企业龙头Seagen，加速ADC市场布局

事实上，伴随着最近几年来ADC药物临床研究成果的不断披露，进入这一市场的企业越来越多，ADC这一网络名人产品引起了广泛关注西南证券的数据显示，最近几年来，一批ADC类药物获批上市，市场规模快速增长2019年以来，全球共有9个ADC药物上市，超过之前近二十年的总和2021年全球ADC药物销售额超过50亿美元，2014—2021年复合年增长率约30%

这主要是因为ADC的毒性比化疗药物更可控，新一代ADC获得了明显优于化疗的临床治疗数据与传统靶向治疗相比，ADC进一步拓宽了治疗人群:应用于传统靶向治疗未覆盖的新靶点，对于老靶点，应适用于对传统靶向治疗无反应的患者，对于老靶，扩大靶蛋白低表达的患者群体

此前，黑龙江省肿瘤研究所所长，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张清源在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC类药物之所以如此受关注，是因为其确实有很好的疗效从药物的作用机制来说，更具体由于抗体携带的药物更具靶向性，携带细胞毒性药物，所以这种毒素往往细胞毒性更强，具有高效杀伤作用，如DS—8201此类药物以肿瘤细胞为靶点，同时还具有旁观者效应，疗效好，安全性好，临床尤为期待

现在很多药企都在研发ADC药物，不能太盲目ADC的药物研发已经发展到第三代，也有双靶向ADC，确实在疗效和安全性上有一些差异临床上特别希望疗效更好，安全性更高的药物能够上市张清源说

ADC药品市场竞争白热化。

自2000年辉瑞ADC药物Mylotarg首次上市以来，ADC药物也成为新药研发的热门赛道，其火热程度堪比2018年PD—1单克隆抗体首次登陆中国时的情况。

据智慧芽统计，截至目前，全球已有13种ADC药物上市，其中，2000年至2016年的16年间，共有3种ADC药物上市，近5年共有10种ADC药物上市从国内外企业的R&D管道来看，ADC药物已经成为全球创新型药企的重点方向，并可能在3—5年内迎来新的高峰从适应症和靶点分布来看，肿瘤是当前关注的核心方向，但焦点已经从血液肿瘤转移到实体肿瘤HER2仍然是一个热门目标，但对新目标的探索越来越多样化

不仅如此，ADC管道交易的热度在上升，海外药企在引进ADC项目时也在不断聚焦新标的或新技术平台2013年以来，国内外企业加速布局ADC药物，管道交易数量持续上升2019年以来，多个重磅品种相继刷新交易金额上限2019年4月，阿斯利康与13号达成总额69亿美元的交易，引入新一代HER2 ADC药物Enhertu，2020年9月，Gilead斥资210亿美元收购了生物技术公司Immunomedics，该公司拥有第一个同类ADC药物Trodelvy此前，2019年4月，云顶新药以8.35亿美元与Immunomedics达成独家许可协议，获得Trodelvy在大中华区，韩国及部分东南亚国家和地区的开发，注册及商业化权利日前，国家美国食品药品监督管理局批准戈沙妥珠单抗注射用云顶新药Trop2 ADC疗法上市Trodelvy是全球和中国首个获批的Trop2 ADC药物

伴随着各种重磅产品的频繁出现，各种ADC药物的销售都取得了巨大的成功据西南证券统计，得益于ADC药物逐渐扩大的适应症和优异的疗效，ADC药物的销售大获成功2021年，全球ADC销售额接近50亿美元，2014年至2021年复合年增长率约为30%Adcetris于2011年获批，2021年全球销售额约为12.7亿美元Kadcyla于2013年获批，2021年全球销售额约为21.3亿美元新一代ADC药物未来增长潜力巨大Enhertu和Padcev于2019年获得FDA批准上市，2021年销售额分别为5亿美元和3.4亿美元《自然》杂志预测，2026年这两种药物的销售额将分别达到62亿和35亿美元

据行业组织统计，目前全球药物研究的ADC有400多个，其中200多个处于临床阶段中国有170多个ADC，其中近60个处于临床阶段

鉴于ADC药物研发投入火热，流水线数量激增，阿斯利康中国区副总裁，医务部负责人杨海英在接受21世纪经济报道记者采访时指出，伴随着抗体偶联技术的不断迭代，ADC药物越来越多的潜力被挖掘出来。在ADC领域有很多探索的机会:

第一，ADC是一个非常好的机制抗体与化疗药物相连，可以整合两种经典的，经过验证的肿瘤解决方案但是，在不同的肿瘤疾病领域，其靶向生物学特性可能有所不同有的是蛋白质表达水平，有的是基因突变水平，有的是基因增量水平因此，我们需要对不同疾病及其靶点的生物学特性做更多的探索和研究

第二，当疾病进展时，需要如何解决耐药性问题ADC联合治疗是非常重要的治疗策略比如ADC连接小分子和免疫治疗，这是我们未来需要探索的

第三，具有双靶标的双特异性抗体被认为是一个主要趋势一个肿瘤细胞中可能有不同的靶点未来如何将不同靶点的驱动基因的双抗体与化疗药物重新连接起来，发挥更大的作用即如何推动双目标ADC的研发也可能是未来的一个趋势

医药行业是基于科研的积累，更多的是基于对疾病领域的认知这也需要进入者通过不断的科学研究和探索，加深对疾病生物标志物和靶基因组学的更深层次的理解，并在未来制定更精准的肿瘤治疗方案，真正帮助患者这是一个需要大家共同关注的问题杨海英强调说

突破技术壁垒，成为行业趋势

虽然ADC药物的市场备受关注，但对ADC药物毒性的担忧一度让这个药物领域备受质疑如何平衡药物的有效性和安全性也成为临床专家关注的主要问题

张清源指出，正确的靶点，抗体，接头和有效载荷是影响ADC药物的四个关键因素一方面，需要有一个稳定可靠的接头来连接抗体和有效载荷，使其在血液循环中保持稳定，到达肿瘤细胞时迅速裂解，选择性地将细胞毒载荷传递给肿瘤细胞，减少不良反应另一方面，药效足够强的细胞毒药物与抗体挂钩，可以毒性低，疗效好目前，第一代药物由于其低有效载荷效率，达到最大耐受剂量的效果有限

第二代ADC药物使用更高的毒素和更稳定的接头，但接头不能可逆，也影响疗效第三代ADC应用了更好的技术，可以携带更多的细胞毒分子，更有效，更准确而且是可切割的连接体，具有旁观者效应，疗效高，毒性低因此，这些药物中的一些将在临床上表现出更好的疗效和安全性此外，由于生产工艺不同，不同药品之间可能存在很大差异

药物的安全性尤为重要如果不安全，临床效果再好也不受欢迎，尤其是那些严重的不良反应张清源认为，只有真正给患者带来实惠的安全可控的药物，才能最终得到更好的药物申请，上市和临床使用目前，ADC药物具有独特的作用机制，针对不同靶点的ADC发展迅速我们看到靶向HER2的ADC不仅用于HER2基因扩增的乳腺癌，胃癌和实体瘤患者，未来可能会受益于这种药物

对此，杨海英在接受21世纪经济报道记者采访时也指出，从结构上来看，ADC是一种抗体，通过一个接头将化疗药物偶联起来虽然现在业界有很多抗体偶联药物，但是不同的抗体偶联技术决定了它们的巨大差异

具体来说:首先，抗体是全人源的还是部分动物源的抗原本身不一样，免疫抗原反应也不一样其次，抗体能否通过靶点准确识别这些肿瘤细胞，并将偶联的化疗药物送入肿瘤细胞，再者，连接体是否足够稳定，进入体内后需要多长时间分解，能携带几个化疗药物分子等可见药物的分子结构决定了每一点的差异都可能带来很大的差异

我们也看到ADC药物对HER2低表达的乳腺癌同样有效，未来研发更有效的ADC药物是未来治疗的方向不仅用于HER2，还用于淋巴瘤治疗领域但在把握市场形势之前，正如张清源教授所说，由于ADC结构复杂，影响药物临床效果的因素很多，较高的开发难度带来多重壁垒因此，如何突破技术壁垒成为企业的一大方向

这也解释了全球ADC R&D巨头，包括第三共产党和Seagen，在技术平台上的关键据21世纪经济报道记者了解，前三个DXdADC技术平台很好地平衡了ADC药物的疗效和毒性之间的矛盾，在连接体，毒素和偶联技术上做出了创新利用该技术平台正在研究的产品超过六种，其中Enhertu已经成功商业化

Seagen在全球ADC领域已经有20多年的历史，其vc—MMAE平台是目前应用最广泛的ADC技术持有这项技术也使得Seagen的股价从2001年上市到2021年增长了20倍在全球已上市的13种ADC药物中，Seagen参与了3种ADC药物的研发，其中Adcetris结束了难治性霍奇金淋巴瘤治疗方案40年不变的历史，成为霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆

有些抗体偶联药物只能连接4个化疗分子，有些不仅能连接8个，还能很好地控制化疗药物的毒性进入肿瘤细胞后，能产生非常好的杀伤效果，同时具有良好的膜通透性，能回到肿瘤细胞的细胞膜表面，形成旁观者效应杨海英认为，ADC药物的分子结构决定了不同的环节可能会带来药物有效性和安全性的巨大差异因此，临床研究证据应作为不同抗体偶联药物在不同疾病中的真实临床效果的基本依据之一

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