癌症免疫疗法AB面：“神话”与“争议”

山东省肿瘤医院院长于金明院士在第十五届国际络病学大会上指出，免疫治疗很多优点，但仍有很多问题没有解决。“免疫治疗不是万能神药，如一些高龄危重病人就要慎重。将来的方向可能是免疫+，需要加大数据、人工智能等，联合靶向、放化疗等治疗方法。”

2018年10 月 1 日，诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯·艾利森(James Allison)与日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法的贡献。

一时间，免疫疗法让业界及公众大为振奋。同时，关于免疫治疗也不断传来更多的研究成果，如2月18日，在《Nature Communication》杂志上就发表了用PD-1抗体这类免疫检查点抑制剂处理接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潜伏的研究成果。

免疫疗法区别于传统的肿瘤治疗方法，主要是通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。以免疫治疗中的主流药物PD-1 抑制剂为例，其目前已在全球超过65个国家和地区获批17项适应证，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多个瘤种。

不过，在受到追捧的同时，免疫治疗也有一些质疑的声音。如此前备受关注的“疟原虫治疗癌症”事件，2月13日，浙江大学教授王立铭在微博爆料，该疗法存在漏洞。而2018年3月中国CAR-T治疗癌症首案之后，免疫疗法的副作用也备受关注。

2月27日，北京大学医学部免疫学系副教授王月丹在接受21世纪经济报道记者采访时表示，对于经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂有效率可超过60%。该药物具有持久性、低毒性和广谱性等优点。但免疫疗法在应用中也存在着很大的限制，王月丹告诉记者：“每一种免疫治疗的适用人群，都是有一定条件的。目前，几乎还没有一种对所有患者都能有明显效果的免疫疗法。”

2月23日，山东省肿瘤医院院长于金明院士在第十五届国际络病学大会上指出，免疫治疗很多优点，但仍有很多问题没有解决。“免疫治疗不是万能神药，如一些高龄危重病人就要慎重。将来的方向可能是免疫+，需要加大数据、人工智能等，联合靶向、放化疗等治疗方法。”

“抗癌神药”

《2018年全国最新癌症报告》显示，2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。

庞大的病患群体中有相当多的中晚期癌症患者，在经历了手术、放疗、化疗、靶向治疗等传统治疗方法后，依然不能有效缓解病情。1996年一项动物实验应用的一种新疗法，为传统治疗难以奏效的病患群体带来了一丝曙光。

这种被称作免疫疗法的新手段，应用于肿瘤治疗主要是通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。

在几个月前某临床招募启动会上，解放军总医院肝胆外科主任卢实春指出：“免疫细胞治疗也被称为第三次肿瘤治疗技术革命，和手术、放疗与化疗等治疗方式相比较，免疫治疗侧重利用人体自身的免疫机制，对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效。”

资料显示，T细胞在免疫疗法中起着重要作用，T细胞是一种免疫细胞，它能发现并清除体内癌变的细胞等异常细胞，将恶性肿瘤等某些疾病扼杀。T细胞表面一种名为CD28的分子，能与异常细胞表面的分子进行识别并结合，从而激活T细胞的免疫功能。但在恶性肿瘤患者体内，T细胞的功能往往被抑制，因此肿瘤会继续恶化。后来有科学家在T细胞表面发现了与CD28相似的CTLA-4，为新疗法的诞生打开了大门。

上世纪90年代，加州大学伯克利分校的免疫学教授和癌症研究实验室主任艾利森和他的团队在前人研究的基础上，发现CTLA-4有免疫抑制的功能。如果抑制CTLA-4的免疫抑制信号，就可以重新活化T细胞，启动它对肿瘤细胞的杀伤功能。随即，他们制造出阻断CTLA-4分子活性的抗体，并于1996年以动物实验，证明该抗体可以排除小鼠体内数种肿瘤。

2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗(ipilimumab)。III期临床试验结果显示，与传统疗法相比，伊匹单抗能将晚期黑色素瘤的存活时间从6.4个月延长到10个月。2011年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。

在CTLA-4抗体研发的同时代，日本的本庶佑和他的研究团队在T细胞上首次发现了PD-1分子，与CTLA-4类似，抑制PD-1能够活化T细胞，刺激生物体内免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。

2014年PD-1阻断药物纳武单抗Opdivo(Nivolumab)在日本首先获得批准，随后美国FDA也核准了PD-1抗体试验新药派姆单抗(Keytruda)。

PD-1单抗类药物通过激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤，所以与肿瘤靶向药物，以及传统的化疗和放疗有本质上的区别。PD-1单抗类药物的一个重要特征就是能治疗多种恶性肿瘤，所以治疗适应症广泛。截至目前，PD-1 阻断药物已在全球超过65个国家和地区获批17项适应症，涉及肺癌等多个瘤种，被称为“广谱抗癌神药”。

王月丹向21世纪经济报道记者指出，对大多数实体瘤，单独使用PD-1抑制剂的有效率为10%-30%；但对于经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂有效率可超过60%。该药物具有持久性、低毒性和广谱性等优点。

2018年10月1日，美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖，这让癌症免疫疗法进入更多的大众视野。

“救命稻草”？

免疫治疗也吸引着越来越多的研究者关注。

各种免疫治疗临床实验也在国内铺开。CAR-T疗法是一种对急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤治疗效果较好的免疫疗法。据美国Science杂志报道，在全球范围内的CAR-T临床研究统计中，目前中国在临床试验数量方面已超越美国，并远远超过欧洲。

2018年11月，国内细胞治疗领域启动最大规模临床招募，招募人数总共为272人，参与免疫细胞治疗用于防止肝癌根治术后复发的临床试验，是肝细胞癌的免疫治疗疗法的首次大规模临床招募。

中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科主任吴健雄介绍，肝癌是我国三大癌症之一，目前最有效的治疗手段是进行肝手术，但是治疗后复发率很高，患者手术后在5年内的复发率可高达70%，然而目前不论是中医还是西医，防治复发手段的效果都不够令人满意，但是免疫细胞治疗似乎前景广阔，因为肿瘤的发生大多没有具体原因，而且在打击肿瘤的同时还要注意机体免疫能力的保护，因此在未来，细胞免疫治疗或许会成为重要治疗方法，而且相对于放疗和化疗，它往往没有较多的危险性和毒副作用。

火爆局面也表现在市场规模上，统计数据显示，2017年全球肿瘤免疫市场规模为265亿美元，过去 5年的年均复合增长率为22.6%，在未来5年的时间里，随着创新的过继免疫细胞疗法持续上市，到2022 年，全球肿瘤免疫市场规模预计超过1000亿美元大关，中国肿瘤免疫市场预计也会超过1000亿元人民币。

实际上，免疫疗法的发展离不开政策的支持。卢实春表示，从2009年原卫生部按照《医疗技术临床应用管理办法》将部分免疫细胞治疗作为第三类医疗技术进行准入管理至今，国内的细胞治疗前期已经前后经历了近10年的时间，如今随着监管制度的日益完善和政策红利的持续推进，国内的免疫细胞治疗正不断向越来越好的方向发展。

“免疫治疗不是万能神药，如有的高龄危重病人根本承受不住。”山东省肿瘤医院院长于金明院士在上述大会上指出。

以CAR-T为例，美国南加州大学Norris综合肿瘤中心终身教授陈思毅认为，CAR-T细胞治疗领域仍处于婴幼儿期，有效性基础之上安全性更为关键。

2018年3月，57岁的王志慧在出院的救护车中死亡，此前他曾参加了徐州医科大学附属医院CAR-T临床试验，开始治疗不久就出现便血、呕血等症状，随后病情进一步恶化，中断治疗后死亡。这成为中国CAR-T治疗癌症的首案。

据悉，CAR-T细胞治疗可以引发一系列副作用，其中许多副作用开始微小但可能迅速恶化。特别严重的并发症是细胞因子释放综合征(CRS)，也称为细胞因子风暴。一旦进入身体，CAR-T细胞开始大量释放称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质召唤免疫系统的其他成分来加入肿瘤细胞的攻击。所造成的冲击可能会产生危险的高热，极度疲劳，呼吸困难，血压急剧下降。这些情况对于患有广泛性癌症的患者尤其严重。

王月丹告诉21世纪经济报道记者：“CAR-T细胞治疗，一般要求患者的肿瘤细胞必须表达可被识别的肿瘤细胞特异性膜抗原等等。可以说，每一种免疫治疗的适用人群，都是有一定条件的。目前，几乎还没有一种对所有患者都能有明显效果的免疫疗法。”

不单单是CAR-T疗法，近年来发展迅速的PD-1、PD-L1抑制剂，也存在相当程度的缺陷。有的患者用药后可能会很敏感，效果很好，而有的患者有可能就没有很好的获益。原因就是在于肿瘤细胞还有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻断了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一样可以实现肿瘤细胞的逃逸，且PD-1抑制剂对患者要求很高。

“PD-1也可能在部分患者中引起肿瘤的生长，还具有引发甲状腺、心脏、肝、肺、肾、肠道及脑的病理性疾病等副作用，还可能导致流感样症状，以及视力改变、肌肉病变、输液反应以及细胞因子风暴等不良反应。因此，在使用这类药物时，不仅要小心谨慎，还需要一定的知识、技能和经验，例如该药物引起肿瘤生长(进展)时，医生必须能够区分真进展(由于肿瘤细胞生长导致的肿瘤体积增大)和假进展(肿瘤细胞并未生长而是免疫应答引起的肿瘤体积增大)，从而对治疗方案采取不同的调整策略。”王月丹对21世纪经济报道记者说。

即使是前述的疟原虫免疫疗法，也受到诸多条框限制，从其志愿者招募条件来看，首先志愿者患癌类型必须在非小细胞肺癌、肝/胆癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌这五种之中，其次，还要没有以下情况：已经发生脑转移；不能自理；确诊日期在2018年12月之后；生存预期小于3个月；主病灶大小超过1-10cm；无治疗史；目前有正在进行的治疗方案；饮食情况差；年龄小于18或大于70。只有满足所有条件方可参与报名。

谈到当下火爆的免疫疗法，王月丹表示，这种局面跟当下我国恶性肿瘤发病率不断增加、传统疗法反应不佳，且死亡率高等原因有关。除了本身存在的副作用，免疫疗法在临床上还有超适应症应用的现象，但近些年来我国在不断完善相应的法规，正在逐渐与国际接轨。

据了解，为了规范新型抗肿瘤药物临床应用，卫健委于2018年9月21日印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》，对抗肿瘤药物临床应用的基本原则和抗肿瘤药物临床应用管理做出了详细规定。

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